Вы находитесь в разделе: Медицинский справочник лекарств


Альдуразим концентрат для приготовления раствора для инфузий : инструкция, применение, описание препарата. Синонимы, аналоги и цена лекарства в аптеках.

Медицинский справочник лекарств



Быстрый переход между разделами:
Информация о препарате
Описание действующего вещества


Информация о препарате Альдуразим концентрат для приготовления раствора для инфузий

Наименование:  Альдуразим
Форма выпуска:  концентрат для приготовления раствора для инфузий
Дозировка: 100 МЕ/мл 5 мл;
МНН:  Ларонидаза
Код АТХ:  A16AB05
Группа:  Пищеварительный тракт и обмен веществ
Подгруппа:  Прочие препараты для лечения заболеваний ЖКТ и нарушения обмена веществ
Фармгруппа:  Прочие препараты для лечения заболеваний ЖКТ и нарушения обмена веществ
Фармподгруппа:  Ферментные препараты

Вернуться к оглавлению




Описание действия препарата Альдуразим концентрат для приготовления раствора для инфузий

Характеристика:  Состав
Концентрат для приготовления раствора для инфузий Альдуразим. Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или светло-желтого цвета жидкость
5 мл:
- ларонидаза 500 ЕД,
вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия дигидрофосфатамоногидрат, натрия гидрофосфата гептагидрат, полисорбат-80, вода для инъекций.
Фармгруппа:  Ферментные препараты.
Фармдействие:  Болезни накопления мукополисахаридов вызваны дефицитом определенных лизосомальных ферментов, требуемых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). МПС I - гетерогенное и мультисистемное заболевание, характеризующееся дефицитом α-L-идуронидазы, лизосомальной гидролазы, катализирующей гидролиз терминальных α-L-идуроновых остатков: дерматан - сульфата и гепаран - сульфата. Снижение или отсутствие активности α-L- идуронидазы вызывает накопление ГАГ, дерматан-сульфата и гепаран-сульфата во многих типах клеток и тканях.
Принцип ферментативно-заместительной терапии - восстановление уровня ферментативной активности, достаточной для гидролиза накопленного субстрата и предотвращение дальнейшего накопления. После в/в инфузий ларонидаза быстро исчезает из кровотока и захватывается клетками с компартализацией в лизосомы, наиболее вероятно через маннозо-6-фосфатные рецепторы.
Очищенная ларонидаза - гликопротеид с молекулярной массой приблизительно 83 кДа. Ларонидаза состоит из 628 аминокислот после отщепления N-терминального остатка. Молекула содержит 6 N - связанных участков олигосахаридных модификаций.
Три клинических испытания были проведены с применением Альдуразима, чтобы оценить его эффективность и безопасность. Одно клиническое исследование сосредотачивалось главным образом на оценке эффекта Альдуразима на системные проявления МПС I в форме слабой сопротивляемости организма, рестриктивной болезни легких, обструкции верхних дыхательных путей, уменьшения подвижности суставов, гепатомегалии и нарушения зрения. Другое исследование главным образом оценивало безопасность и фармакокинетику Альдуразима у больных младше 5 лет, но некоторое исследование эффективности также проводилось. Третье исследование оценивало фармакодинамику и безопасность различных режимов дозирования Альдуразима.
До настоящего времени нет никаких клинических данных, которые демонстрируют благоприятный эффект на неврологическую симптоматику заболевания.
Безопасность и эффективность Альдуразима были оценены в рандомизированном, двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании (Фаза 3) - 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. Хотя пациенты с полной клинической картиной заболевания были в исследуемой группе, у большинства пациентов тяжесть проявления заболевания было средней степени и только у одного - тяжелой степени. Критериями включения пациентов в исследование являются форсированная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЕЛ) менее 80% от ожидаемого значения, а также способность стоять в течение 6 мин и пройти 5 метров. Пациенты получали или 100 ЕД/кг Альдуразима или плацебо каждую неделю в течение в общей сложности 26 недель. Первичными целями в оценке эффективности были изменениями в проценте от ожидаемого нормального значения ФЖЕЛ, и изменение расстояния в тесте шестиминутной ходьбы (Т6МХ). Все пациенты впоследствии были включены в группу открытого ( не слепого ) исследования, которая получала 100 ЕД/кг Альдуразима еженедельно неделю в течение дополнительных 3.5 лет (182 недели).
После 26 недель терапии Альдуразимом у пациентов улучшилась дыхательная функция, и способность ходить по сравнению с плацебо.
Фаза 3, 26 недель лечения в сравнении с плацебо
Значение р (вероятность возникновения ошибки I типа) Доверительный интервал кривой Гаусса (95%) -стандартное отклонение от среднего значения (от -2 до +2)
Процент от ожидаемой ФЖЕЛ Среднее значение 5.6 -
Медиана 3.0 0.009 0.9-8.6
Тест шестиминутной ходьбы (в метрах) Среднее значение 38.1 -
Медиана 38.5 0.066 -2.0-79.0

Группа пациентов, впоследствии включенных в открытое исследование, показала улучшение и/или стабилизацию этих эффектов в группе Альдуразим/Альдуразим до 208 недель терапии и до 182 недель терапии в группе Плацебо/Альдуразим.
Альдуразим/Альдуразим Плацебо/Альдуразим
в 208 недель в 182 недели
Изменение среднего значения показателей по сравнению с долечебным периодом
Процент от ожидаемой ФЖЕЛ (%)* -1.2 -3.3
Тест шестиминутной ходьбы (метры) +39.2 +19.4
Индекс Апноэ/Гипопноэ (ИАГ) -4.0 -4.8
Объем движений в плечевом суставе (градусы) +13.1 +18.3
Индекс инвалидности ПТОЗ/ТОЗ** -0.43 -0.26

* Уменьшение процента от ожидаемой ФЖЕЛ за этот период не является клинически значительным; абсолютные дыхательные объемы легких продолжали увеличиваться соразмерно изменениям в росте в педиатрической группе пациентов.
** Обе группы превысили минимальную клинически значимую разницу (-0.24)
ТОЗ - тест оценки здоровья
ПТОЗ - педиатрический ТОЗ
Из 26 пациентов с патологическими изменениями объема печени до начала лечения у 22 пациентов (85%) размеры печени нормализовались к концу исследования. Наблюдалось быстрое снижение уровня экскреции ГАГ в моче (μг/мг креатинина) в течение первых 4-х недель и его стабилизация до конца исследования. Уровень ГАГ в моче уменьшился на 77% и 66% в группах Плацебо/Альдуразим и Альдуразим/Альдуразим соответственно; в конце исследования одна треть пациентов (15 из 45) достигла нормального уровня ГАГ в моче.
Чтобы принять во внимание уровень манифестации болезни, использовался сложнооценочный показатель, который суммировал клинически значимые изменения пяти переменных (процент от ожидаемой нормальной ФЖЕЛ, Т6МХ (в метрах), объем движений в плечевом суставе, ИАГ и острота зрения). Общий результат: улучшение состояния у 26 пациентов (58%), никаких изменений у 10 пациентов (22%), и ухудшение состояния у 9 пациентов (20%).
В открытых 12 месячных исследованиях Фазы 2 главным образом оценивалась безопасность и фармакокинетика Альдуразима у 20 пациентов младше 5 лет (16 пациентов с тяжелым проявлением заболевания и 4 со средней степенью тяжести проявления заболевания). Планировалось применить Альдуразим 100 ЕД/кг еженедельно инфузионно в течение 52-х недель. Четырем пациентам увеличили дозу до 200 ЕД/кг в течение последних 26 недель исследований из-за повышенного уровня ГАГ на 22-й неделе.
Восемнадцать пациентов полностью прошли исследование. Альдуразим хорошо переносился в обеих дозировках. Средний уровень ГАГ в моче уменьшился на 50% на 13-й неделе и на 61% к концу исследования. После завершения исследования у всех пациенты уменьшился объем печени, и у 50% (у 9 из 18) нормализовался. Доля пациентов с умеренной левожелудочковой гипертрофией сократилась с 53% (у 10 из 19) до 17% (у 3 из 18), и средняя левожелудочковая масса (учитывая площадь поверхности тела) уменьшилась на 0.9 Z-значений (n=17) (в дискриминантном анализе: показатель, характеризующий отклонение исследуемого объекта от дискриминантной линии). У нескольких пациентов увеличился рост (п=7) и вес (n=3) по возрастным Z-значениям. У более молодых пациентов (<2.5 года) с тяжелым проявлением заболевания и у 4-х пациентов со средней степенью тяжести динамика показателей умственного развития была в норме, тогда как у старших пациентов с тяжелым проявлением заболевания показатели не изменились, или изменились незначительно.
Фаза 4 исследования проводилась для оценки фармакодинамических эффектов на уровень ГАГ в моче, объем печени, и Т6МХ различных режимов дозирования Альдуразима. В открытом 26-недельном исследовании 33 пациента с МПС I получили 1 из 4-х режимов дозирования Альдуразима: 100 ЕД/кг в/в каждую неделю (рекомендуемый режим дозирования), 200 ЕД/кг в/в каждую неделю, 200 ЕД/кг в/в каждые 2 недели и 300 ЕД/кг в/в каждые 2 недели. Никаких преимуществ режимы дозирования выше рекомендуемого не показали. 200 ЕД/кг в/в каждые 2 недели может быть приемлемой альтернативой для пациентов, не имеющих возможности проводить инфузий еженедельно; однако нет никаких данных об эквивалентности долговременной клинической эффективности этих двух режимов дозировки.
Этот лекарственный препарат был разрешен к применению только при "Исключительных Обстоятельствах".
Это означает, что из-за редкости заболевания не было возможности получить полную информацию об этом препарате.
Европейское Агентство по Медицинским препаратам (ЕАМП) рассмотрит любую новую информацию и обновит это описание препарата по мере необходимости.
Преклинические данные по безопасности:
Преклинические данные (определение токсичности) показывают, что применение ларонидазы не вызывает вредных для организма реакций, а также свидетельствуют об отсутствии токсичности разовой и повторных доз, токсического эффекта на репродуктивную функцию и отсутствии мутагенных и канцерогенных свойств.
Фармакокинетика:  После в/в введения ларонидазы в течение 240 мин в дозе 100 ЕД/кг веса фармакокинетические показатели определялись на 1, 12 и 26 неделе еженедельного введения препарата.
Параметр 1 инфузия
Среднее значение ± СО (стандартное отклонение)
12 инфузия
Среднее значение ± СО (стандартное отклонение)
26 инфузия
Среднее значение ± СО (стандартное отклонение)
Cmax (ЕД/мл) 0.197±0.052 0.210±0.079 0.302±0.089
AUC? (час ? ЕД/мл) 0.930±0.214 0.913±0.445 1.191±0.451
СL (мл/мин/кг)(клиренс) 1.96±0.495 2.31±1.13 1.68±0.763
Vd (л/кг) 0.604±0.172 0.307±0.143 0.239±0.128
Vss (л/кг) (объем распределения в состоянии равновесия) 0.440±0.125 0.252± 0.079 0.217±0.081
T1/2 3.61±0.894 2.02±1.26 1.94±1.09

Значение Cmax увеличилось по ходу исследования. Vd также уменьшился по ходу исследования, возможно, это связанно с образованием антител и/или уменьшением объема печени. Фармакокинетический профиль у больных моложе 5 лет был аналогичен профилю у старших пациентов и у пациентов с менее выраженной манифестацией заболевания.
Ларонидаза - белок, следовательно, в организме она будет гидролизирована на пептиды, следовательно, сниженная функция печени не повлияет клинически значимо на фармакокинетику ларонидазы. Ларонидаза выводится почками в меньшей степени.
Показания:  - длительная ферментозаместительная терапия у больных с подтвержденным диагнозом мукополисахаридоза, тип I (МПС I; дефицит α-L-идуронидазы), для лечения при отсутствии неврологических проявлений болезни.
Категория действия на плод:  Есть неполные данные по использованию Альдуразима у беременных женщин. Экспериментальные исследования на животных не показали прямых или косвенных неблагоприятных воздействий на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовой период. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Поэтому Альдуразим может использоваться в период беременности только при однозначных показаниях. Ларонидаза экскретируется с молоком матери. Поскольку нет никаких данных по воздействию на новорождённых, рекомендуется прекратить кормление грудью во время лечения Альдуразимом.
Противопоказания:  Гиперчувствительность (например, анафилактическая реакция) к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.
Дозирование:  Лечение Альдуразимом должно проходить под контролем врача, имеющего опыт лечения больных МПС I или другими наследственными болезнями нарушения обмена веществ. Лечение Альдуразимом необходимо проводить в клинических условиях, где есть необходимое оборудование и персонал для проведения реанимационных мероприятий.
Рекомендуемая дозировка Альдуразима - 100ЕД/кг массы тела пациента, 1 в/в инфузия в неделю. Начальная скорость введения лекарственного средства - 2 ЕД/кг/ч с возможным увеличением скорости каждые 15 мин, при отсутствии патологических реакций скорость можно увеличить максимум до 43 ЕД/кг/ч. Приблизительное время проведения всей инфузии - 3-4 ч.
Безопасность и эффективность Альдуразима у больных старше 65 лет не определена, соответственно рекомендации по применению у этой категории больных не выработаны.
Безопасность и эффективность Альдуразима у больных с почечной или печеночной недостаточностью не определена, соответственно рекомендации по применению у этой категории больных не выработаны.
Побочное действие:  Большинство побочных эффектов в клинических испытаниях были классифицированы как РВП, наблюдались у 53% пациентов в Фазе 3 исследований (лечение в течение 4 лет) и у 35% пациентов в 5 исследованиях (до 1 года лечения). Некоторые РВП были серьезными. С увеличением продолжительности лечения количество РВП уменьшилось. Самыми частыми побочными эффектами были: головная боль, тошнота, боль в животе, высыпания, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, приливы крови, повышение температуры тела, реакции в месте введения препарата, повышение АД снижение насыщения крови кислородом, тахикардия и озноб.
Побочные эффекты Альдуразима, выявленные в Фазе 3 исследований, и их проявление в общей сложности у 45 пациентов в возрасте 5 лет и старше при сроке лечения до 4 лет приводятся ниже. Используются следующие категории частоты: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10). Из-за небольшого количества участвовавших в исследовании больных, побочный эффект, сообщаемый для одного больного, рассматривался как частый.
Результаты лабораторно - инструментальных исследований: часто - повышение температуры тела, снижение насыщения крови кислородом.
Сердечная система: часто – тахикардия.
Нервная система: очень часто - головная боль; часто - парестезия, головокружение.
Респираторная система, грудная клетка и средостение: часто - респираторный дистресс, одышка, кашель.
Желудочно-кишечная система: очень часто - тошнота, боль в животе; часто - рвота, понос.
Кожа и подкожные ткани: очень часто – сыпь; часто - ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд, холодный пот, облысение, гипергидроз.
Костно-мышечная и соединительнотканная системы: очень часто - артропатия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях; часто - костно-мышечная боль.
Сосудистая система: очень часто - приливы крови; часто – снижение АД, бледность, холодность периферических частей тела.
Общие симптомы и реакция в месте введения: очень часто - повышение температуры тела, реакция в месте введения; часто - озноб, ощущения жара, ощущение холода, усталость, гриппоподобное состояние.
Иммунная система: часто - анафилактические реакции.
Психика: часто - беспокойное состояние.
У единственного пациента с ранее перенесенным заболеванием дыхательной системы развилась тяжелая реакцию на введение препарата через три часа после начала инфузии (на 62-ой неделе лечения): крапивница и обструкции дыхательных путей, потребовалась трахеостомия. Этот пациент оказался IgE плюс при обследовании.
После появления препарата на рынке выявились следующие РВП: повышение температуры тела, озноб, рвота, отдышка и цианоз, некоторые из этих реакций были высокой степени тяжести.
У нескольких пациентов с тяжелым МПС I с поражением верхних дыхательных путей и легких развилась тяжелая РВП: бронхоспазм, остановка дыхания и отек лица.
У нескольких пациентов, получавших Альдуразим, наблюдалось кровоизлияние.
Применение в педиатрии:
Побочные эффекты (легкой и средней степени тяжести) во время Фазы 2 исследований развились в общей сложности у 20 пациентов в возрасте до 5 лет с тяжелой формой фенотипа (далее - проявления, прим. перев.) МПС I с продолжительностью лечения Альдуразимом до 12 мес.
Результаты лабораторно-инструментальных исследований: очень часто - повышение АД; очень часто - снижение насыщения крови кислородом.
Сердечная система: очень часто – тахикардия.
Общие симптомы и реакция в месте введения: очень часто - повышение температуры тела; очень часто – озноб.
В фазе 4 исследований у 33 пациентов с МПС I применялось 4 режима дозирования: 100ЕД/кг в/в один раз в (рекомендуемый режим), 200ЕД/кг в/в один раз в неделю, 200ЕД/кг в/в один раз в две недели и 300ЕД/кг в/в один раз в две недели. У группы с рекомендуемым режимом дозирования частота ПЭ и РВП была наименьшей. Тип РВП был тем же что и в других клинических исследованиях.
Иммуногенность:
Почти у всех пациентов выявлены антитела IgG к ларонидазе. У большинства пациентов антитела выработались в течение 3 месяцев после начала лечения; появление антител у больных до 5 лет (возраст) с более тяжелым проявлением МПС I возникало в основном в течение 1 месяца (в среднем в течение 26 дней, у больных в течение 5 лет и более - в течение 45 дней).
К концу Фазы 3 исследований (или при преждевременном прекращении исследования), у 13 из 45 пациентов не обнаруживались антитела реакцией радиоиммунопреципитации (РИП), включая 3 пациентов у которых антитела не выявились вообще. Пациенты с отсутствием или низким уровнем антител показали стойкое снижение уровня гликозаминогликанов (ГАГ) в моче, тогда как пациенты с высокими титрами антител показали вариабельное снижение уровня ГАГ в моче. Клиническое значение этого эффекта неизвестно, так как не выявлено зависимостей между уровнем антител IgG и клинической эффективностью лечения.
Кроме того 60 пациентов в Фазе 2 и 3 исследований были обследованы на нейтрализующий эффект in vitro. Четыре пациента (трое - на стадии Фазы 3 исследований и один - на стадии Фазы 2) показали низкий и крайне низкий уровень ингибирования энзиматической активности ларонидазы in vitro, который, как выяснилось не влиял на клиническую эффективность и/или снижение уровня ГАГ в моче.
Наличие антител оказалось не связано возникновением РВП, хотя появление РВП обычно совпадало с появлением антител IgG. Ситуация с IgE не исследована полностью.
Передозировка:  Случаи передозировки не зафиксированы.
Взаимодействие:  Какие-либо исследования по изучению взаимодействия не проводились. Основываясь на метаболизме, предполагается, что ларонидаза взаимодействует в реакциях с участием цитохрома Р450.
Альдуразим не должен применяться одновременно с хлорохином или прокаином из-за потенциального риска интерференции с переносом ларонидазы в клетки.
Особые указания:  При лечении Альдуразимом может развиться реакция на введение препарата (РВП), определяемая как любой патологический эффект с момента начала инфузии и до конца дня, когда проводилась инфузия. Некоторые РВП могут протекать в тяжелой форме.
При применении Альдуразима больные должны быть под постоянным присмотром, обо всех случаях РВП, отсроченных реакциях и возможных иммунологических реакциях необходимо сообщать для общего рассмотрения. Титр антител должен регулярно проверяться и фиксироваться.
Тяжелые РВП наблюдались у больных с ранее существовавшим одновременным вовлечением верхних дыхательных путей, поэтому у таких пациентов лечение Альдуразимом необходимо проводить в клинических условиях, где есть необходимое оборудование и персонал для проведения реанимационных мероприятий.
Риск возникновения РВП выше у пациентов с острой сопутствующей патологией. В этом случае перед применением Альдуразима состояние больного следует тщательно оценивать.
По данным Фазы 3 клинических испытаний, почти у всех пациентов ожидается выявление антител IgG к ларонидазе, главным образом в течение 3 месяцев после начала лечения.
У таких пациентов Альдуразим следует применять с осторожностью.
В клинических исследованиях при возникновении признаков РВП снижение скорости введения и премедикация антигистаминными препаратами/антипиретиками (парацетамол или ибупрофен) обрывало развитие РВП, позволяя продолжить лечение.
Так как накопленный опыт возобновления лечения после длительного прерывания невелик, то необходимо проявлять осмотрительность из-за теоретического повышенного риска развития реакции гиперчувствительности на фоне прерванного лечения.
В начале лечения Альдуразимом или при возобновлении прерванного лечения рекомендуется премедикация (антигистаминные и/или жаропонижающие средства) приблизительно за 60 мин до начала инфузии для минимизации возможности возникновения РВП. Если есть клинические показания, то назначение премедикации необходимо рассмотреть как возможность.
В случае слабой или умеренной РВП должно быть рассмотрено применение антигистаминных и антипиретических препаратов и/или снижение скорости введения лекарственного средства до 1/2 скорости введения лекарственного средства, при которой возникла реакция.
В случае однократной тяжелой РВП инфузия должна быть остановлена до исчезновения симптомов, можно применить антигистаминные препараты и парацетамол/ибупрофена. Инфузия может быть возобновлена с замедлением скорости введения лекарственного средства в 1/2-1/4 скорости введения, при которой возникла реакция. В случае рецидивной умеренной РВП или попытки возобновления лечения после единственной тяжелой РВП необходимо применить премедикацию (антигистаминные и парацетамол/ибупрофен и/или кортикостероиды) и замедление скорости инфузии лекарственного средства до 1/2-1/4 скорости, при которой возникла РВП.
Как с любым белковым препаратом для в/в применения, возможны тяжелые реакции гиперчувствительности аллергического типа. Если возникает такая реакция, необходимо немедленно прекратить инфузию и начать соответствующее лечение. Необходимо отслеживать текущие медицинские стандарты проведения неотложной терапии.
Данное лекарственное средство содержит натрий, а также разводится раствором 0.9% хлористого натрия для инфузии. Это необходимо иметь в виду у пациентов, находящихся на контролируемой натриевой диете.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами:
Никакие исследования по влиянию на способность к вождению транспорта и управлению механизмами не проводились.
Меры предосторожности при использовании:
Каждый флакон Альдуразима предназначен для однократного использования. Концентрат для приготовления раствора следует асептически разбавить раствором 0.9% хлористого натрия (9 мг/мл) для инфузий. Рекомендуется вводить готовый раствор Альдуразима с применением инфузионных систем со встроенными фильтрами с размером пор 0.2 мкм.

Вернуться к оглавлению


Синонимы (Синонимы - препараты с одним и тем действующим веществом, МНН/составом)

Аналоги (Аналоги - препараты, близкие по механизму действия, относящиеся к одной фармакологической подгруппе)

Идет проверка наличия синонимов препарата в базе данных...
Идет проверка наличия аналогов препарата в базе данных...

Вернуться к оглавлению



Альдуразим в Государственном реестре цен на ЖНВЛП

Вернуться к оглавлению



Альдуразим концентрат для приготовления раствора для инфузий в стандартах оказания медицинской помощи и протоколах ведения больных

Идет поиск упоминаний препарата в документах...

Вернуться к оглавлению



Серия, основание для забраковки

Вернуться к оглавлению



Идет поиск препарата в Государственном реестре лекарственных средств...

Вернуться к оглавлению